高活性NK細胞によるがん免疫治療をご紹介します

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高活性NK細胞「免疫力増強効果」

免疫力増強効果の確認

免疫力によってがんの発症、進展、転移が抑えられていることはさまざまな研究から明らかになっています。この免疫力を表す代表が血液のNK活性(ナチュラルキラー細胞のがん細胞殺傷能力)です。NK活性の低い人は高い人に比べ、性別にかかわらずがんの発症率が高いことが報告されています(ランセット2000年)。
活性化リンパ球や樹状細胞を使ったがん免疫細胞療法では、これらの免疫細胞によって直接的、間接的にがん細胞を攻撃することを狙っていますが、もう1つ大事なことは活性化した免疫細胞の投与によってその人自身の免疫力を高めることです。

特に抗がん剤治療などの化学療法後は免疫細胞のダメージにより免疫力も極めて低くなりますし、外科治療(手術)で患部を取り去った後でも、免疫力を意図的に上げることは全身状態の改善とともに、再発や転移を予防する力を備えるということにもなります。

適正な免疫反応は、リンパ球などの免疫細胞が相互に秩序だって反応して進みます。数百種類あるリンパ球表面にある分子や細胞から分泌される多数の活性物質が複雑に絡みあいながらその反応を作っていきます。このような免疫反応で生体を正常に維持し病気にならないようにする能力を総称して免疫力と呼びます。

したがって、1つだけの数値で免疫力を表すことはできませんが、その免疫力を推定することは可能です。 
例えば、血液中のリンパ球数や特定のリンパ球表面分子の変化を調べる、サイトカインと呼ばれる活性物質を測定することなどが、その確認には有効です。
ニューシティ大崎クリニックでは、血液中のリンパ球数(割合でなく絶対数)、NK活性、NK細胞の比率、NKG2D分子陽性率など多数の指標をみて、免疫力を経時的に調べて患者さんにお伝えしています。

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末梢血(血液中の)リンパ球数の増加

がん患者さんの血液を調べるとリンパ球数がかなり減っていることが知られています。これはがんという病態だけでなく、化学療法や放射線療法の影響も大きいと考えられます。末梢血リンパ球ががん組織やリンパ節へ行くことから、正常な役割を果たす免疫力を考えれば、数が少ないよりは正常かそれ以上になっていることはとても重要です。

ニューシティ大崎クリニックでは、たくさんの高活性NK細胞を含んだ活性化リンパ球を毎回100〜200億個と大量に患者さんに投与し、治療前後のリンパ球の数を測定しています。図1は4回以上の投与を行った患者さんから、無作為に選んだ33例(リンパ球数が増えた患者さんばかりではなくランダムに選んだ33例)の治療前後の血液中リンパ球数の変化です。

図1

当クリニックの検査機器では、健常な人の血液中リンパ球は平均2000個/μlと測定できます。 図1で示すように、治療前の33例の患者さんは平均1100個とやはり少なくなっています。しかも、1000個以下の患者さんが42%を占め、1500個以上ある患者さんは24%にすぎません。これは、がんそのもの、あるいはがん治療によってリンパ球が減少したと考えられます。 これが高活性NK細胞療法での治療後には平均1800個にまで回復します。1500個以上ある患者さんは治療前の24%から58%になり、2000個以上の方は2人から10人に増えました。

図2は、胃がん(ステージIIIB)切除後、がん転移のリンパ節を取り切れなかった患者さんです。再発予防として、当クリニックで治療を受けた患者さんのリンパ球数の変化を、治療開始時から1年間にわたって調べたものです。投与ごとにリンパ球数は増え、投与が1ヶ月に1回になっても2500〜3000個前後を保っており、今も再発していません。

図2

こうした臨床データにより、リンパ球数が正常域あるいはそれ以上になったことは、全身の免疫状態を整えるために必要な最低条件が満たされたと解釈してもよいのではないでしょうか。1回の投与数が50億個前後の場合には、このような末梢血リンパ球数の顕著な上昇はありませんでしたので、100億個以上のリンパ球を繰り返し投与していくべきだと思われます。

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末梢血(血液中の)NK活性の向上

体外で刺激して活性化させた培養リンパ球のNK活性が高いのは当たりまえですが、大量投与した後に本来の患者さんの免疫力を示す末梢血NK活性は高くなるのでしょうか。 図3は高活性NK細胞投与の前後にNK活性を調べることができた34例の患者さんのデータです。第1回目投与の直前に採血して測定したNK活性と、3〜4回投与終了後のNK活性を見ると、治療を始める前でも10%から60%以上まで連続的に分布しているため(健常人NK活性の参考値は18〜40%)、治療後は平均値が上がっているもののその変化ははっきりしません。

図3

そこで治療前のNK活性の値から、〜24%(11例)、25〜40%(11例)、41%〜(12例)の3群にわけ、治療前後のNK活性の上昇率を見てみます。 図4のように、元々のNK活性が低い患者さんほど上昇率が高く、〜24%群は平均値で2倍以上に上昇したことがわかります。

図4

NK活性が40%以下であれば、NK細胞の大量投与によってNK活性をさらにあげることができることがわかります。このようなNK活性の上昇は、投与3日後に最も高く、その後徐々に低下しますが約1〜2週間は持続します(図5A)。投与を繰り返すことでNK活性はさらに上昇し高くなります(図5B)。このことからも、継続的に大量の高活性NK細胞を投与し続けて行くことで、患者さんご自身のNK活性=免疫力を高めていくことが可能であることがわかります。

図5

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末梢血(血液中の)NK細胞数の増加

高活性NK細胞療法後に末梢血NK活性が上昇することが確認されましたが、NK細胞の数も増えているのでしょうか。図6は無作為に調べた患者さんの治療前後のNK細胞の割合の変化ですが、治療前の含有率が平均13.4%に対して、治療後は平均22.9%に上昇しています。大量に増殖させたNK細胞の投与によって、血液中NK細胞が増えたことがNK活性の上昇に寄与していると考えられます。

図6

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NKG2D分子量の確認

NK細胞、細胞傷害性T細胞、γδT細胞の表面にあるNKG2D分子は、がん細胞にあるMICA/Bに強く反応して活性化しがん細胞を排除します。しかし、がんになるとリンパ球のNKG2Dが減少し、これによってがんが免疫の網から逃れ進展することがいわれています。逆に、免疫療法によって血液中のリンパ球のNKG2Dの割合が高まれば、抗がん効果に役立つと考えられます。 高活性NK細胞療法を行ったがん患者さんの血液中リンパ球のNKG2D陽性率を治療前後で調べました(図7)。

図7

治療前のNKG2D陽性リンパ球の平均は約30%ですが、治療後には平均45%と上昇し、中には3倍以上に増加している患者さんもいます。治療後のNKG2D陽性リンパ球の増加は、NK細胞と細胞傷害性T細胞の増加によるものと考えられますが、そればかりでなく図8のように個々のリンパ球のNKG2D密度も上昇していることがわかります。

図8

治療後に、NKG2D密度はNK細胞では25%、T細胞では40%高くなっています。おもしろいことに、NK細胞よりもT細胞のほうがNKG2D密度の上昇が大きくなっています。高活性NK細胞療法で、血液中NK細胞だけでなく細胞傷害性T細胞の免疫力も強化されたといえます。T細胞はNK細胞とは違うメカニズムでがん細胞を攻撃するので、NK細胞が攻撃しにくいがん細胞を攻撃します。NK細胞とT細胞の療法の活性度か高まることで、さらにがん細胞に対する殺傷力が上がることが考えられます。

勢いのある進行がんと闘うには、このぐらい「高活性」にしないと対抗できません。これによって、正常の免疫力に戻るだけではなく、正常以上に免疫力を上げることで初めてがんと闘える力関係になるのです。投与リンパ球数が少なく、攻撃力の弱いリンパ球では与える免疫インパクトは弱く、免疫力は急速に上がりにくいといえます。しかし進行がんは免疫がゆっくり上がるのを待ってはくれません。 ニューシティ大崎クリニックが、「高活性NK細胞療法」でがん攻撃力の強いNK細胞を大量に投与する理由はここにあります。

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